Objawy zakażenia wiusem HIV w laryngologii

Źródło Agnieszka Morawska, Maciej Wiatr
HIV AIDS mięsak Kaposiego

AIDS jest zespołem (kompleksem objawów) nabytego upośledzenia odporności, rozwijającym się w wyniku zarażenia organizmu człowieka wirusem HIV.

Summary

AIDS is a contagious infection of viral etiology that spreads by sexual transmission and blood. The first lesions are very often located in the oral cavity, pharynx and on the skin surface. They should be recognized by otolaryngologists, dentists and dermatologists.

We present the etiology, pathology, clinical view and the most common lesions that appear on the skin and mucous membranes.

We discuss indicator diseases that can suggest HIV infection and help establish the final diagnosis.

Słowa kluczowe: HIV, AIDS, mięsak Kaposiego.

Keywords: HIV, AIDS, Kaposi sarcoma.

Lek. Agnieszka Morawska, lek. Maciej Wiatr
Katedra i Klinika Otolaryngologii CM UJ w Krakowie
Kierownik: prof. dr hab. n. med. Jacek Składzień

AIDS jest zespołem (kompleksem objawów) nabytego upośledzenia odporności, rozwijającym się w wyniku zarażenia organizmu człowieka wirusem HIV.

Najnowsze dane podają, że do końca 2006 roku liczba zakażonych wirusem HIV na całym świecie osiągnie 50 mln (Centrum Epidemiologii ds. AIDS).

Wobec ogromnej grupy osób chorych oraz tysięcy nowych zakażeń należy spodziewać się, że zarażeni wirusem HIV będą rutynowo korzystać z pomocy lekarzy medycyny rodzinnej i innych specjalistów. Co więcej, do lekarzy pierwszego kontaktu należeć będzie wysuwanie podejrzenia zarażenia wirusem HIV na podstawie obrazu klinicznego, wśród pacjentów wcześniej nie diagnozowanych.

Etiologia

Zakażenie człowieka powoduje jeden z dwóch spokrewnionych ze sobą retrowirusów z rodziny lentiwirusów: HIV-1 lub HIV-2. Wynikiem tej infekcji jest szeroki zakres objawów klinicznych choroby: od stanu bezobjawowego nosicielstwa do ciężkiej choroby i śmierci.

Stwierdzono, że HIV-1 jest przyczyną większości przypadków AIDS na zachodniej półkuli, w Europie i Azji oraz w centralnej, południowej i wschodniej Afryce. Natomiast HIV-2 jest główną przyczyną AIDS w zachodniej Afryce.

Wszystkie retrowirusy zawierają odwrotną transkryptazę. Enzym ten ma za zadanie na matrycy RNA wirusowego wytworzyć komplementarną nić DNA, mającą zdolność łączenia się z genomem gospodarza. W trakcie każdego podziału komórkowego prowirusy ulegają podwojeniu. Prowirusowy HIV DNA ulega zarówno transkrypcji na RNA, jak i translacji na białkach, prowadząc do powstania tysięcy kopii chorobotwórczego wirusa. W kolejnym etapie, przy udziale enzymu proteazy HIV, dochodzi do konwersji niedojrzałych, niezakaźnych cząsteczek HIV do postaci zakaźnych (4).

HIV ma głównie powinowactwo do komórek limfatycznych. Przy wykorzystaniu koreceptora CXCR-4, zakaża przede wszystkim subpopulację limfocytów T4 (CD4) tworząc zespólnie. Wirus ma także zdolność zakażenia komórek nielimfatycznych (makrofagi, komórki śródbłonka, komórki mikrogleju), jest to tzw. HIV nie tworzący zespólni wykorzystujący koreceptor CCR-5. Niektóre komórki, jak np. komórki dendrytyczne w węzłach chłonnych, mają zdolność wiązania wirusa, ale nie ulegają zakażeniu.

W wyniku zarażenia wirusem HIV dochodzi do zaburzenia funkcji i liczby komórek T, komórek B, monocytów-makrofagów, komórek NK.

Epidemiologia i diagnostyka

Pierwsze doniesienia o nowej chorobie ukazały się w amerykańskich czasopismach w 1981 roku, kiedy przedstawiono przypadki zapalenia płuc wywołanych przez Pneumocystis carinii oraz chorych z mięsakiem Kaposiego. Kilka miesięcy później w Ośrodku Koordynacji Zachorowań w Atlancie sformułowano nazwę i definicję tej nowej jednostki chorobowej.

Zasadniczo istnieją dwa podstawowe wzorce szerzenia się zakażenia HIV: kontakty homoseksualne i heteroseksualne w grupie zwiększonego ryzyka oraz zakażenia drogą krwi.

Rozpoznanie zakażenia HIV oraz AIDS opiera się na objawach klinicznych i danych laboratoryjnych. Współczesna diagnostyka zakażenia tym wirusem wykorzystuje techniki wykrywania przeciwciał i antygenu p24 (białko strukturalnie związane z rdzeniem wirusa), wykrywanie obecności kwasów nukleinowych wirusa oraz hodowle komórkowe HIV.

Warunkiem przeprowadzenia badań w kierunku zakażenia HIV jest uzyskanie zgody pacjenta. W przypadku podejrzenia zakażenia rutynowo wykonuje się testy immunoenzymatyczne EIA (enzyme immunoassay): ELISA, MEIA, ELFA wykrywające obecność przeciwciał anty-HIV-1/HIV-2. W celu zweryfikowania dwukrotnie dodatniego testu ELISA stosuje się test potwierdzenia wykonywanych techniką Western blot.

Uznanym przez WHO kryterium potwierdzającym zakażenie HIV człowieka jest wykazanie w badanej surowicy obecności przeciwciał dla co najmniej trzech białek wirusowych, będących produktami przynajmniej dwóch różnych genów wirusa HIV, lub dla co najmniej trzech białek wirusowych kodowanych przez każdy z następujących genów HIV: gag, env, pol.

Wykazanie obecności przeciwciał nie spełniających powyższych kryteriów uznaje się za wynik niejednoznaczny.

W przypadku wyników wątpliwych zalecane jest powtórzenie badania po kilku tygodniach. Kolejny wynik nie rozstrzygający upoważnia do poszukiwania antygenu p24 i materiału genetycznego HIV w surowicy lub komórkach krwi (6).

Objawy podmiotowe i przedmiotowe

Zmiany morfologiczne wywołane w organizmie człowieka przez HIV są stosunkowo mało swoiste. Objawy te są różne zależnie od czasu zakażenia, nasilenia wiremii, a także stopnia immunosupresji.

Bezpośrednio po zakażeniu wirusem HIV obserwuje się krótki stan serologicznie ujemny bezobjawowego nosicielstwa. W okresie około miesiąca u części zarażonych osób rozwija się ostra choroba retrowirusowa lub pierwotne zakażenie HIV. W dalszym etapie rozwoju choroby objawy ostre zanikają, a większa część zarażonych przechodzi w stan bezobjawowego nosicielstwa HIV serododatniego. U części chorych w tym okresie rozwijają się łagodne, nawracające objawy, które nie spełniają kryteriów AIDS (powiększenie węzłów chłonnych, gorączka, wzmożona potliwość, biegunka, spadek masy ciała, półpasiec, pleśniawki). Objawy te dawniej wchodziły w skład tzw. kompleksu chorób związanych z AIDS (ARC AIDS - related complex). Obecnie według nowej nomenklatury stanowią kategorię kliniczną B (3).

Zespół AIDS jest najcięższą manifestacją spośród stanów związanych z zakażeniem HIV. Zespół ten charakteryzuje się występowaniem zakażeń oportunistycznych, nowotworów złośliwych oraz zaburzeń neurologicznych i innych.

Zmiany patologiczne w przebiegu HIV/AIDS - objawy laryngologiczne i dermatologiczne

Obserwacje prowadzone przez wiele ośrodków na świecie dowodzą, że pierwsze objawy choroby często pojawiają się w jamie ustnej, gardle, na skórze. Stąd szczególnie istotna jest znajomość tych objawów przez laryngologów, stomatologów, lekarzy rodzinnych i dermatologów.

Zmiany morfologiczne wywołane w zarażonym wirusem HIV organizmie są stosunkowo mało swoiste. Jedynym narządem wykazującym zmiany specyficzne dla zakażenia HIV jest mózg. Wirus ten wywołuje reakcję mikrogleju. Typowe dla encefalopatii w AIDS są guzki mikroglejowe z obecnością komórek olbrzymich wielojądrzastych w istocie szarej i podkorowej istocie białej mózgu (12).

Wyróżniono 3 okresy zakażenia HIV w zależności od liczby limfocytów:

 

We wczesnym okresie infekcji obserwuje się przetrwałe uogólnione powiększenie węzłów chłonnych. Po kilku-kilkunastu miesiącach od zakażenia u prawie 2/3 osób stwierdza się przewlekłą drożdżycę jamy ustnej. Zmiany mają postać dających się usunąć białych nalotów w kształcie ograniczonych ognisk lub smug. Pojawienie się u osoby zarażonej wirusem HIV chorób błon śluzowych i skóry, które obserwuje się w ogólnej populacji, ale różniące się ciężkim, nietypowym przebiegiem, opornością na leczenie wskazuje na postępujące upośledzenie odporności (kategoria B).

Stwierdzenie chorób wskaźnikowych u osób zakażonych HIV stanowi podstawę klinicznego rozpoznania AIDS (kategoria kliniczna C).

Choroby wskaźnikowe - kryteria rozpoznania AIDS:

 

Grzybice skóry i błon śluzowych jamy ustnej i gardła

Kandydozy są jedną z najczęściej obserwowanych chorób w zakażeniu HIV organizmu ludzkiego. Pojawia się ona już kilka lub kilkanaście miesięcy po zakażeniu i występuje w kilku nietypowych postaciach.

Najczęściej spotykana to kandydoza rumieniowo-zanikowa występująca na błonach śluzowych jamy ustnej, charakteryzujaca się bardzo drobnymi, niebolesnymi, rozsianymi nadżerkami, umiejscowionymi głównie na podniebieniu twardym i wewnętrznej stronie policzków.

Kandydoza przerostowa charakteryzuje się wyrosłymi szarobrunatnymi nalotami o nierównej pobruzdowanej powierzchni, ściśle zrośniętej z podłożem. Umiejscowiona jest na dziąsłach, szczególnie wokół próchniczych zębów.

Kandydoza rzekomobłoniasta zajmuje błony śluzowe gardła, krtani, przełyku. Wykwity chorobowe mają postać głębokich, bardzo bolesnych nadżerek lub owrzodzeń pokrytych grubą warstwą kremowobiałych nalotów. Zaobserwowano, że kandydoza jamy ustnej często wyprzedza pneumocystozowe zapalenie płuc. Z kolei leukoplakia włochata i epizody półpaśca zwiastują kandydozę (5,6).

Grzybica skóry gładkiej u chorych ma często przebieg nietypowy, a zmiany skórne mogą przypominać inne dermatologiczne jednostki chorobowe. Najbardziej charakterystyczne są dobrze ograniczone, rozsiane wykwity rumieniowo-złuszczające. Zmiany utrzymują się miesiącami i mają tendencję do nawrotów mimo zastosowanego leczenia.

Choroby wirusowe

Opryszczka zwykła (Herpes simplex)

Zakażenie wirusem opryszczki zwykłej często jest przyczyną zmian skórnych i śluzówkowych u pacjentów zarażonych HIV. Wirus typ 1 (HSV1) powoduje zmiany na błonach śluzowych jamy ustnej, wargach, twarzy, typ 2 (HSV2) jest przyczyną powstawania zmian patologicznych w obrębie narządów płciowych. Wykwity pierwotne to drobne pęcherzyki wielkości 1-3 mm zgrupowane i umieszczone na rumieniowej podstawie. Zmiany są rozległe, często wtórnie powikłane zakażeniem bakteryjnym. Stwierdzono, że w przypadku obniżenia limfocytów CD4 poniżej 200/µl pojawiają się zmiany przewlekłe, wrzodziejące, nekrotyczne. Wykwitom tym towarzyszy często wysoka temperatura, silne bóle, parestezje zajętego obszaru (5).

Ospa wietrzna (varicella)

Wysiew zmian skórnych u osób bez zaburzeń immunologicznych w postaci pęcherzyków i krost wynosi 1-5 dni. U osób zakażonych HIV czas wysiewu jest wydłużony, zmiany na błonach śluzowych i skórze są nasilone, mogą mieć charakter krwotoczny lub ropny. Zmianom tym, najczęściej o nietypowej lokalizacji, towarzyszy wysoka temperatura.

Półpasiec (zoster)

Czynnikiem wywołującym jest Herpesvirus varicellae. Wirus ten wykazuje powinowactwo do układu nerwowego, atakuje zwoje międzykręgowe lub zwoje czuciowe nerwów czaszkowych. Wykwitem pierwotnym są surowicze pęcherze zgrupowane lub rozsiane w obrębie zajętego segmentu. U chorych na AIDS często obserwuje się wykwity krwotoczne, zgorzelinowe, rozsiane z tendencją do zajmowania dużych powierzchni i nawrotów. Częściej też występują powikłania w postaci zajęcia rogówki, porażenia n. okoruchowych, częściowej utraty słuchu (porażenie n. słuchowego), porażenia n. twarzowego (11).

Leukoplakia włochata

Zmiana ta jest bardzo charakterystycznym objawem zakażenia człowieka HIV. W jej patogenezie ma udział wirus oznaczony symbolem HHV4, zwany dawniej wirusem EBV. Leukoplakia występuje głównie na bocznych powierzchniach języka (1). Zmiany mogą występować także na błonie śluzowej podniebienia twardego, wewnętrznej powierzchni błony śluzowej policzków i wargach. Są to płasko-wyniosłe grudki, o zabarwieniu różowym do brunatnego. U zakażonych HIV charakteryzują się bolesnością, świądem, tendencją do tworzenia wykwitów olbrzymich o nierównej pobruzdowanej powierzchni.

Zakażenia bakteryjne

Liszajec zakaźny (Impetigo cotagiosa)

Jest to zakażenie mieszane wywołane przez paciorkowce hemolizujące i/lub gronkowce. Zmiany chorobowe to pęcherze o wiotkiej pokrywie, która szybko ulega przerwaniu, pęcherze ropne szybko przekształcają się w miodowożółte strupy, umiejscowione na częściach odsłoniętych, szczególnie twarzy w otoczeniu jamy ustnej, nosa. U zarażonych HIV zajmują rozlegle miejsca i nietypowe lokalizacje. Często powikłane są zakażeniami drożdżakowymi (6).

Zapalenie łojotokowe skóry

Choroby łojotokowe skóry są jednymi z najczęściej obserwowanych zmian u chorych z HIV. Zmiany skórne zajmują owłosiona skórę głowy, okolice zauszne, obejmując skórę ucha zewnętrznego, łuki brwiowe i klatkę piersiową.

Zmiany skórne mają charakter rumieniowo-złuszczający, wysiękowy. Są dobrze odgraniczone od skóry zdrowej, często u zakażonych HIV zajmują rozległe obszary. Powikłane są zakażeniem drożdżakowatym i charakteryzują się nasiloną hiperkeratozą.

Ciężkie bakteryjne zapalenie górnych i dolnych dróg oddechowych

Układ oddechowy jest częstym miejscem infekcji u pacjentów z AIDS. Są to najczęściej infekcje górnych dróg oddechowych z zapaleniem błony śluzowej nosa (rhinitis) i/lub gardła.

W etiologii oportunistycznych infekcji dolnych dróg oddechowych wymienia się bakterie (H. inflluenzae, M. catarrhalis; atypowe drobnoustroje Legionella sp.; atypowe prątki gruźlicy). Zaawansowana immunosupresja predysponuje chorych do zaplenia płuc wywoływanego przez grzyby Aspergillus, Candida czy też pasożyty Pneumocystis carinii.

Zakażenie pasożytnicze i pierwotniakowate

Wśród zakażeń pasożytniczych u osób zakażonych HIV dominuje świerzb. Patogen ten wywołuje rozległe zmiany pokryte hyperkeratotycznymi strupami. Choroba ma skłonność do nawrotów (6).

W etiologii ostrej i przewlekłej biegunki współistniejącej z zespołem wyniszczenia obok typowych bakterii (Salmonella sp., Shigella sp., Mycobacterium avium, Escherichia colli) dużą rolę odgrywają pierwotniaki: Entameba histolytica oraz Giardia lamblia.

Priony

Do tej pory nie obserwowano tych patogenów w AIDS.

Nowotwory

Mięsak Kaposiego (KS)

Jest nowotworem pochodzenia mezynchymalnego. Zbudowany z komórek wrzecionowatych, które pochodzą z komórek naczyń. Patogeneza KS nie jest do końca poznana. Przyjmuje się, że czynnikiem inicjującym powstanie mięsaka jest zakażenie HHV-8. Wirus ten powoduje w zakażonych komórkach syntezę angiogennych białek vMIPI i MIPII oraz szeregu cytokin, które stymulują proliferacje komórek KS.

Wykazano, że zakażenie HIV zwiększa szansę rozwoju KS około 7000 razy.

Mięsak Kaposiego występuje w kilku odmianach: klasycznej, endemicznej (afrykańskiej), jatrogennej oraz epidemicznej związanej z HIV/AIDS (5). Stwierdzono, że często pierwszym objawem KS związanego z AIDS są zmiany na błonach śluzowych w postaci podśluzówkowych guzków oraz plam zlokalizowanych głównie w obrębie podniebienia. Guzki są twarde, nieco uwypuklone, ciemnoczerwone lub sine, owalno-podłużne, wielkości 0,5-2,0 cm. W zaawansowanych postaciach dołącza się obrzęk, bolesność, zmiany mogą ulegać owrzodzeniu i nadkażeniom bakteryjnym. Zajęcie krtani wiąże się ze złym rokowaniem. Zmiany w obrębie skóry twarzy mają charakter bardzo drobnych plamek zlokalizowanych w obrębie skóry nosa, małżowin usznych, powiek.

Chłoniaki

Nowotwory te mogą rozwijać się u zarażonych wirusem HIV zarówno z limfocytów T, jak i B, ponieważ proliferacja obu typów limfocytów nie jest kontrolowana przez osłabiony układ odpornościowy. Histologicznie chłoniaki w AIDS nie różnią się od innych chłoniaków. Cytologicznie to zazwyczaj chłoniaki o niskim stopniu zróżnicowania, co wiąże się ze złym rokowaniem (12).

Leczenie

Mimo postępów w leczeniu chorych zakażonych wirusem HIV, zakażenie to jest wciąż wielkim wyzwaniem dla medycyny. Niewątpliwie pojawienie się licznych nowych leków przeciwretowirusowych przyczyniło się do znacznej poprawy skuteczności leczenia zakażeń HIV.

Zidentyfikowanie głównych genów retrowirusa HIV dało szansę na wprowadzenie do terapii specyficznych inhibitorów, blokujących białkowe produkty tych genów. Z powodu szybkiego namnażania się wirusa oraz często zdarzających się w procesie transkrypcji błędów monoterapia lub terapia dwulekowa jest skazana na niepowodzenie (7).

Obecnie stosuje się intensywne, wielolekowe leczenie antyretrowirusowe (HAART - highly active antiretroviral therapy), którego celem jest obniżenie stężenia HIV RNA we krwi obwodowej i tkance limfatycznej poniżej progu wykrywalności i utrzymanie tego efektu przez jak najdłuższy czas. Zaleca się leczenie długoterminowe, bez przerw i redukcji dawek.

W praktyce klinicznej stosuje się leki, które można podzielić na 3 grupy:

 

Analogi nukleozydów posiadają zdolność hamowania aktywności odwrotnej transkryptazy, kluczowego enzymu replikacji wirusa HIV. Leki tej grupy wykazują zróżnicowaną aktywność przeciwwirusową w różnych liniach komórkowych oraz wysoką biodostępnością i stanowią stały składnik terapii kombinowanej.

Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy charakteryzują się wysoką swoistością w stosunku do HIV-1 i, w odróżnieniu od inhibitorów nukleozydowych, nie hamują aktywności odwrotnej transkryptazy HIV-2. Mechanizm ich działania polega na bezpośrednim połączeniu z aktywną częścią enzymu wirusa. Najczęściej obserwowanym działaniem ubocznym są wysypki skórne, w niektórych przypadkach wymagające przerwania leczenia.

Inhibitory proteaz. Leki tej grupy wykazują silne działanie przeciwwirusowe zarówno w fazie ostrej, jak i przewlekłej fazie zakażenia. Inhibitory wiążą się z aktywną częścią enzymu, hamując proces rozszczepienia wirusowych poliprotein. Leki te są z reguły dobrze tolerowane, a działania uboczne głównie w postaci zaburzeń żołądkowo-jelitowych rzadko wymagają przerwania leczenia.

Chociaż dostępne leki charakteryzują się dużą aktywnością wobec wirusa HIV, to jednak nie mogą doprowadzić do całkowitej eradykacji zakażenia. Obecnie trwają poszukiwania nowych metod terapeutycznych przy wykorzystaniu modulacji odpowiedzi immunologicznej. Podstawowym ich celem jest likwidacja rezerwuaru HIV przez aktywację limfocytów i innych komórek zakażonych latentnie (11).

Adres do korespondencji:
lek. Agnieszka Morawska
Klinika Otolaryngologii CM UJ w Krakowie
ul. Śniadeckich 2, 31-531 Kraków
tel. 012 424 79 00
e-mail: agnieszkamorawska@op.pl

Piśmiennictwo:

  1. Adler M., Meheus A.Z.: Epidemiology of sexually transmitted infections and human immunodeficiency virus in Europa. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2006, 14: 370-377.
  2. Brown T.J., Yen-Moore A.,Tyring S.K.: An overview of sexually transmitted disease. Part I J. Amer. Acad. Dermatol. 1999, 41: 511-529.
  3. Halota W. i wsp.: Zakażenia HIV i AIDS w praktyce lekarskiej. SWA Ottonianum 1984, 59-60: 94-127.
  4. Ho D.D., Neumann A.U., Pereleson A.S.: Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes In HIV-1 infection. Nature 1995, 373: 123-126.
  5. Jabłońska S., Majewski S.: Choroby skóry i choroby przenoszone drogą płciową. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2005: 498-500
  6. Kaczmarska-Boroń A.: Standardy postępowania u zakażonych HIV. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Hepatologicznego. Med. po Dypl. 2000, 12:108-155.
  7. Mocrof A., Katlama C., Jonson A.M.: AIDS across Europe: the EuroSIDE study. Lancet 2000, 22: 291-295.
  8. Mroczkowski T. F. (red): Choroby przenoszone drogą płciową. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1998.
  9. Niemiec T., Majewski S. (red): Wybrane aspekty zakażenia HIV i AIDS u kobiet i dzieci. Wydawnictwo Instytutu Matki i Dziecka, Warszawa 2002.
  10. Rassner: Dermatologia. Wydawnictwo Urban & Partner, Wrocław 1994: 357-360.
  11. Rogowska-Szadkowska D. (red): Leki antyretrowirusowe. Blackhorse Scientific Publisher sp. z o.o., Warszawa 2003.
  12. Stachura J., Domagała W.: Patologia znaczy słowo o chorobie. Tom I. Wydawnictwo Antykwariat, Warszawa 2003.
  13. Uthayakumar S., Nandwani R., Drinkwater T. i wsp.: The prevalence of skin disease in HIV infection and its relationship to the degree of immunosuppression. Br. J. Dermatol. 1997, 10: 137-158.
  14. Wananukul S., Deekajorndech T., Panchareon C. i wsp.: Mucocutaneous findings in pediatric AIDS related to degree of immunosuppression. Pediatr. Dermatol. 2003, 4: 289-94.
  15. Wolfe R.P.: Praktyczne podejście do terapii zakażeń HIV. Med. po Dypl. 2000, 9: 135-146.